💊 Rozpuszczalniki resztkowe — GC

Farmacja i kosmetyki Ph.Eur. 2.4.24

Krótko: o co chodzi

Identyfikacja i kontrola rozpuszczalników resztkowych w substancjach czynnych, substancjach pomocniczych i produktach leczniczych metodą chromatografii gazowej z dozowaniem fazy nadpowierzchniowej według rozdziału ogólnego Farmakopei Europejskiej. Badanie wykonuje się według normy European Pharmacopoeia 2.4.24, ICH Q3C(R9); Klasa 1 (unikać): benzen 2 ppm, tetrachlorek węgla 4 ppm, 1,2-dichloroetan 5 ppm, 1,1-dichloroeten 8 ppm, 1,1,1-trichloroetan 1500 ppm. Procedura obejmuje 5 kroków; stosuje się je m.in. do: Substancje czynne, substancje pomocnicze i produkty lecznicze, przy których wytwarzaniu lub oczyszczaniu używa się rozpuszczalników albo one powstają (ICH Q3C, rozdz. 2), Kontrola limitów rozpuszczalników klasy 1 i 2 (ICH Q3C, tablice 1 i 2), Substancje z wyłącznie rozpuszczalnikami klasy 3 — zwalidowana metoda nieswoista, np. strata masy po suszeniu (ICH Q3C, 3.4).

W skrócie

Norma: European Pharmacopoeia 2.4.24, ICH Q3C(R9)
Kategoria: Farmacja i kosmetyki
Kroków procedury: 5
Klasa 1 (unikać): benzen 2 ppm, tetrachlorek węgla 4 ppm, 1,2-dichloroetan 5 ppm, 1,1-dichloroeten 8 ppm, 1,1,1-trichloroetan 1500 ppm
Klasa 2 (ograniczać) — przykłady, opcja 1: acetonitryl 410, chloroform 60, dichlorometan 600, heksan 290, metanol 3000, toluen 890 ppm
Klasa 3 (niska toksyczność): np. aceton, etanol, octan etylu, eter tert-butylowo-metylowy, dimetylosulfotlenek — do 50 mg na dobę (5000 ppm, 0,5 % przy opcji 1) bez uzasadnienia

Przegląd

STATUS (stan na 03.11.2026). Rozdział ogólny Ph. Eur. 2.4.24 „Identification and control of residual solvents” obowiązuje w brzmieniu 12. wydania Farmakopei Europejskiej (wersja 12.3 w mocy od 1.07.2026). Projekt całkowicie przebudowanego rozdziału ukazał się w Pharmeuropa 37.4 (30.09.2025, uwagi do 31.12.2025): wyraźny podział na analizę ukierunkowaną i nieukierunkowaną, osobny roztwór do sprawdzania przydatności układu, przygotowywany z części rozpuszczalników klasy 2, i nowe chromatogramy klasy 2 obejmujące eter cyklopentylowo-metylowy i alkohol tert-butylowy. Według komunikatu EDQM Komisja Farmakopei Europejskiej przyjęła nowy tekst na 185. sesji (23–24.06.2026); ukazuje się on w wydaniu 13.3 (październik 2026 r.) i obowiązuje od 1.07.2027. Limity rozpuszczalników podaje wytyczna ICH Q3C(R9) (wersja kroku 4 z 24.01.2024).

KLASY I LIMITY (ICH Q3C(R9), rozdz. 3 i 4). Klasa 1 — rozpuszczalniki, których należy unikać (znane i silnie podejrzewane czynniki rakotwórcze dla ludzi oraz zagrożenia dla środowiska): benzen 2 ppm, tetrachlorek węgla 4 ppm, 1,2-dichloroetan 5 ppm, 1,1-dichloroeten 8 ppm, 1,1,1-trichloroetan 1500 ppm (zagrożenie dla środowiska). Klasa 2 — rozpuszczalniki do ograniczania (niegenotoksyczne czynniki rakotwórcze u zwierząt, możliwe przyczyny innej nieodwracalnej toksyczności, np. neurotoksyczności albo teratogenności, oraz rozpuszczalniki podejrzewane o inną istotną, lecz odwracalną toksyczność); limity według opcji 1, obliczone z dopuszczalnej dawki dziennej (PDE) przy dawce produktu 10 g na dobę, np. acetonitryl 410 ppm, chloroform 60 ppm, dichlorometan 600 ppm, heksan 290 ppm, metanol 3000 ppm, toluen 890 ppm. Opcja 2 pozwala ocenić sumę rozpuszczalnika ze wszystkich składników produktu wobec PDE przy znanej maksymalnej dawce dziennej. Klasa 3 — rozpuszczalniki o niskiej toksyczności (PDE 50 mg na dobę lub więcej), np. aceton, etanol, octan etylu, eter tert-butylowo-metylowy, dimetylosulfotlenek; ich ilości do 50 mg na dobę (5000 ppm, czyli 0,5 % przy opcji 1) uznaje się za dopuszczalne bez uzasadnienia.

ZAKRES I ANALIZA (ICH Q3C(R9), rozdz. 2 i 3.4). Badać trzeba tylko rozpuszczalniki używane albo powstające przy wytwarzaniu lub oczyszczaniu substancji czynnych, substancji pomocniczych albo produktu leczniczego; zawartość w produkcie można też obliczyć metodą sumowania z poziomów w składnikach. Rozpuszczalniki resztkowe oznacza się zwykle technikami chromatograficznymi, takimi jak chromatografia gazowa; gdy to wykonalne, stosuje się zharmonizowane procedury farmakopealne. Gdy obecne są wyłącznie rozpuszczalniki klasy 3, można stosować zwalidowaną metodę nieswoistą, np. oznaczanie straty masy po suszeniu (wynik poniżej 0,5 %), uwzględniając w walidacji wpływ lotności rozpuszczalników. Według noty aplikacyjnej opisującej metodę zgodną z USP <467> i Ph. Eur. 2.4.24 rozpuszczalniki klasy 1 i 2 oznacza się chromatografią gazową z dozowaniem fazy nadpowierzchniowej (statyczny headspace) i detektorem płomieniowo-jonizacyjnym; dla klasy 3 technika jest dowolna, choć często włącza się ją do tej samej analizy. W przebudowanym tekście rozdziału postępowanie obejmuje identyfikację i potwierdzenie rozpuszczalników (etapy 1 i 2) oraz oznaczenie zidentyfikowanych albo wyspecyfikowanych rozpuszczalników w teście granicznym (etap 3).

CZEGO TU NIE PODAJEMY. Kolumn, warunków chromatograficznych i parametrów dozowania fazy nadpowierzchniowej, przygotowania roztworów wzorcowych i roztworów badanych, kryteriów przydatności układu i zmian szczegółowych wydania 13.3 — według tekstu rozdziału 2.4.24, którego nie mieliśmy.

Zasada metody

Lotne rozpuszczalniki resztkowe oznacza się chromatografią gazową z dozowaniem fazy nadpowierzchniowej i detektorem płomieniowo-jonizacyjnym. Rozpuszczalniki obecne w substancji identyfikuje się i potwierdza, a zidentyfikowane albo wyspecyfikowane oznacza w teście granicznym. Wyniki ocenia się wobec limitów wytycznej ICH Q3C dla klas 1, 2 i 3; gdy obecne są wyłącznie rozpuszczalniki klasy 3, można użyć zwalidowanej metody nieswoistej, np. straty masy po suszeniu.

Zastosowania

Substancje czynne, substancje pomocnicze i produkty lecznicze, przy których wytwarzaniu lub oczyszczaniu używa się rozpuszczalników albo one powstają (ICH Q3C, rozdz. 2)
Kontrola limitów rozpuszczalników klasy 1 i 2 (ICH Q3C, tablice 1 i 2)
Substancje z wyłącznie rozpuszczalnikami klasy 3 — zwalidowana metoda nieswoista, np. strata masy po suszeniu (ICH Q3C, 3.4)
Ocena produktu leczniczego metodą sumowania z poziomów w składnikach albo badaniem produktu (ICH Q3C, rozdz. 2)

Kluczowe parametry

Parametr	Wartość
Klasa 1 (unikać)	benzen 2 ppm, tetrachlorek węgla 4 ppm, 1,2-dichloroetan 5 ppm, 1,1-dichloroeten 8 ppm, 1,1,1-trichloroetan 1500 ppm
Klasa 2 (ograniczać) — przykłady, opcja 1	acetonitryl 410, chloroform 60, dichlorometan 600, heksan 290, metanol 3000, toluen 890 ppm
Klasa 3 (niska toksyczność)	np. aceton, etanol, octan etylu, eter tert-butylowo-metylowy, dimetylosulfotlenek — do 50 mg na dobę (5000 ppm, 0,5 % przy opcji 1) bez uzasadnienia
Opcja 1	limit w ppm = 1000 × PDE / dawka, przy założonej dawce dziennej 10 g
Technika	chromatografia gazowa z dozowaniem fazy nadpowierzchniowej i detektorem płomieniowo-jonizacyjnym (klasy 1 i 2)

Norma

Numer normy: European Pharmacopoeia 2.4.24, ICH Q3C(R9)
Tytuł (PL): Identyfikacja i kontrola rozpuszczalników resztkowych
Title (EN): Identification and control of residual solvents

Procedura krok po kroku

Rozpuszczalniki do kontroli

Ustal rozpuszczalniki używane albo powstające przy wytwarzaniu i oczyszczaniu substancji i produktu — badać trzeba tylko te (ICH Q3C, rozdz. 2).
Identyfikacja

Wykonaj chromatografię gazową z dozowaniem fazy nadpowierzchniowej i detektorem płomieniowo-jonizacyjnym i zidentyfikuj rozpuszczalniki klasy 1 i 2 obecne w substancji (nota aplikacyjna metody zgodnej z Ph. Eur. 2.4.24).
Potwierdzenie i test graniczny

Potwierdź tożsamość wykrytych rozpuszczalników i oznacz zidentyfikowane albo wyspecyfikowane rozpuszczalniki w teście granicznym — tak porządkuje etapy 1–3 przebudowany tekst rozdziału (Pharmeuropa 37.4).
Klasa 3

Gdy obecne są wyłącznie rozpuszczalniki klasy 3, możesz zastosować zwalidowaną metodę nieswoistą, np. stratę masy po suszeniu, uwzględniając lotność rozpuszczalników (ICH Q3C, 3.4).
Ocena wyników

Porównaj wyniki z limitami: klasa 1 — tablica 1, klasa 2 — tablica 2 (opcja 1 albo 2), klasa 3 — do 50 mg na dobę, czyli 5000 ppm przy opcji 1, bez uzasadnienia (ICH Q3C, rozdz. 3.3 i 4).

Wymagany sprzęt i aparatura

Sprzęt	Przykład	Orientacyjna cena
Chromatograf gazowy z detektorem płomieniowo-jonizacyjnym	rozdzielanie i wykrywanie rozpuszczalników klasy 1 i 2 (nota aplikacyjna metody zgodnej z USP <467> i Ph. Eur. 2.4.24)	—
Dozownik fazy nadpowierzchniowej (statyczny headspace)	wprowadzanie par znad roztworu próbki do chromatografu (jak wyżej)	—

Odczynniki, podłoża i materiały eksploatacyjne

Odczynnik	CAS	Szczegóły
Wzorce rozpuszczalników	—	rozpuszczalniki klasy 1 i 2 do identyfikacji, potwierdzenia i testu granicznego; w przebudowanym tekście rozdziału także osobny roztwór do sprawdzania przydatności układu z części rozpuszczalników klasy 2 (Pharmeuropa 37.4)

Bezpieczeństwo i higiena pracy (BHP)

Rozpuszczalniki klasy 1 (np. benzen) to według ICH Q3C znane albo silnie podejrzewane czynniki rakotwórcze dla ludzi i zagrożenia dla środowiska (rozdz. 3.1)
W dostępnych źródłach nie ma wymagań BHP dla tej procedury — zasady pracy z wzorcami rozpuszczalników ustala laboratorium

Najczęstsze pytania

Jaka norma opisuje to badanie?

Badanie wykonuje się według normy European Pharmacopoeia 2.4.24, ICH Q3C(R9) — „Identyfikacja i kontrola rozpuszczalników resztkowych”. Tytuł angielski: „Identification and control of residual solvents”.

Na czym polega ta metoda?

Jaki jest zakres pomiarowy i dokładność?

Klasa 1 (unikać): benzen 2 ppm, tetrachlorek węgla 4 ppm, 1,2-dichloroetan 5 ppm, 1,1-dichloroeten 8 ppm, 1,1,1-trichloroetan 1500 ppm; Klasa 2 (ograniczać) — przykłady, opcja 1: acetonitryl 410, chloroform 60, dichlorometan 600, heksan 290, metanol 3000, toluen 890 ppm; Klasa 3 (niska toksyczność): np. aceton, etanol, octan etylu, eter tert-butylowo-metylowy, dimetylosulfotlenek — do 50 mg na dobę (5000 ppm, 0,5 % przy opcji 1) bez uzasadnienia; Opcja 1: limit w ppm = 1000 × PDE / dawka, przy założonej dawce dziennej 10 g.

Ile trwa wykonanie badania?

Procedura obejmuje 5 kroków. Norma nie podaje czasu trwania dla wszystkich etapów — decyduje procedura laboratorium.

Jaki sprzęt jest potrzebny?

Chromatograf gazowy z detektorem płomieniowo-jonizacyjnym, Dozownik fazy nadpowierzchniowej (statyczny headspace).

Gdzie stosuje się to badanie?

Substancje czynne, substancje pomocnicze i produkty lecznicze, przy których wytwarzaniu lub oczyszczaniu używa się rozpuszczalników albo one powstają (ICH Q3C, rozdz. 2); Kontrola limitów rozpuszczalników klasy 1 i 2 (ICH Q3C, tablice 1 i 2); Substancje z wyłącznie rozpuszczalnikami klasy 3 — zwalidowana metoda nieswoista, np. strata masy po suszeniu (ICH Q3C, 3.4); Ocena produktu leczniczego metodą sumowania z poziomów w składnikach albo badaniem produktu (ICH Q3C, rozdz. 2).

Jakie środki ostrożności obowiązują?

Rozpuszczalniki klasy 1 (np. benzen) to według ICH Q3C znane albo silnie podejrzewane czynniki rakotwórcze dla ludzi i zagrożenia dla środowiska (rozdz. 3.1); W dostępnych źródłach nie ma wymagań BHP dla tej procedury — zasady pracy z wzorcami rozpuszczalników ustala laboratorium.

Które laboratorium wykona to badanie?

Badanie wykonują laboratoria akredytowane według ISO/IEC 17025. Na LabCoda wyszukasz je po numerze normy Ph.Eur. 2.4.24.

🔍 Znajdź laboratorium wykonujące to badanie