💊 Jednorodność dawkowania

Farmacja i kosmetyki Ph.Eur. 2.9.40

Przegląd

ROZDZIAŁ FARMAKOPEI I TEKSTY ZHARMONIZOWANE. Rozdział 2.9.40 Farmakopei Europejskiej jest zharmonizowany z rozdziałem 6.02 Farmakopei Japońskiej i rozdziałem <905> Farmakopei Amerykańskiej. Wytyczna ICH Q4B, załącznik 6, uznaje te trzy teksty za wymienne w regionach ICH, a kryteria akceptacji za zharmonizowane — z zastrzeżeniami: zmienność masy jako zamiennik jednorodności zawartości jest wymienna tylko przy spełnionym progu 25 mg / 25 %; postaci leku oznaczone w farmakopeach jako tekst lokalny nie są objęte wymiennością; współczynnik korekcyjny (gdy oznaczenie zawartości serii i badanie jednorodności wykonuje się różnymi procedurami) trzeba określić i uzasadnić w dokumentacji rejestracyjnej. W Unii Europejskiej monografie Ph. Eur. są obowiązujące.

DWIE METODY. Jednorodność zawartości (content uniformity): wybiera się co najmniej 30 jednostek i oznacza zawartość substancji czynnej w 10 z nich, każdą osobno, odpowiednią metodą analityczną. W postaciach ciekłych i półstałych oznacza się materiał dobrze wymieszany, pobrany z pojedynczego pojemnika w warunkach normalnego użycia, a wynik wyraża jako dawkę dostarczoną. Zmienność masy (mass variation) — alternatywa dopuszczalna przy progu 25 mg substancji czynnej i 25 % masy jednostki; Ph. Eur. i Farmakopea Japońska mają też wyjątek od tego progu przy RSD nie większym niż 2 %, którego FDA nie uznaje (w USA poniżej progu bada się jednorodność zawartości).

WARTOŚĆ AKCEPTACJI (tablica 6.02-2 tekstu zharmonizowanego). AV = |M − X̄| + ks, gdzie X̄ — średnia zawartość w % deklarowanej, s — odchylenie standardowe próbki, k — stała akceptowalności: 2,4 dla n = 10 i 2,0 dla n = 30. Wartość odniesienia M przy T ≤ 101,5 %: gdy 98,5 % ≤ X̄ ≤ 101,5 %, M = X̄ (AV = ks); gdy X̄ < 98,5 %, M = 98,5 %; gdy X̄ > 101,5 %, M = 101,5 %. Przy T > 101,5 %: gdy 98,5 % ≤ X̄ ≤ T, M = X̄; gdy X̄ < 98,5 %, M = 98,5 %; gdy X̄ > T, M = T. T to docelowa zawartość w jednostce w chwili wytworzenia, w % deklarowanej — o ile nie podano inaczej, 100,0 % albo zatwierdzona przez wytwórcę.

KRYTERIA. Wymaganie jest spełnione, gdy AV pierwszych 10 jednostek nie przekracza L1 = 15,0. Jeśli przekracza — bada się następne 20 jednostek; wymaganie jest spełnione, gdy AV wszystkich 30 jednostek nie przekracza L1 = 15,0 i żadna pojedyncza zawartość nie jest mniejsza niż (1 − L2 × 0,01)·M ani większa niż (1 + L2 × 0,01)·M, przy L2 = 25,0 — czyli każda jednostka mieści się między 0,75·M a 1,25·M. L2 nie jest granicą AV dla 30 jednostek.

CZEGO TU NIE PODAJEMY. Tablicy przypisującej metodę do postaci leku (jednorodność zawartości albo zmienność masy), przebiegu metody zmienności masy i zapisów dla postaci leku objętych tekstem lokalnym — tej części rozdziału nie przeczytaliśmy. Metodę oznaczania zawartości (np. chromatografię) i przygotowanie próbki określa monografia produktu albo dokumentacja rejestracyjna, nie rozdział 2.9.40.

Zasada metody

Jednorodność dawkowania wykazuje się jedną z dwóch metod: jednorodności zawartości — oznaczając substancję czynną w pojedynczych jednostkach — albo zmienności masy, gdy spełniony jest próg 25 mg substancji czynnej i 25 % masy jednostki. Z wyników pojedynczych jednostek (w % zawartości deklarowanej) oblicza się średnią X̄ i odchylenie standardowe s, a z nich wartość akceptacji AV = |M − X̄| + ks.

Badanie jest dwustopniowe: najpierw 10 jednostek (k = 2,4; wymaganie: AV ≤ 15,0), a jeśli AV przekracza 15,0 — dodatkowe 20 jednostek (k = 2,0 dla wszystkich 30; wymaganie: AV ≤ 15,0 i każda jednostka w granicach 0,75·M–1,25·M).

Zastosowania

• Kontrola jakości postaci leków dawkowanych w jednostkach — tabletek, kapsułek, postaci ciekłych i półstałych w pojemnikach jednodawkowych — według monografii Ph. Eur. i dokumentacji rejestracyjnej
• Wybór między jednorodnością zawartości a zmiennością masy (próg 25 mg / 25 %)
• Dokumentacja rejestracyjna w regionach ICH — wymienność tekstów Ph. Eur. 2.9.40, JP 6.02 i USP <905> na warunkach wytycznej ICH Q4B, załącznik 6

Kluczowe parametry

Norma

Numer normy

European Pharmacopoeia 2.9.40

Tytuł (PL)

Jednorodność jednostek dawkowania

Title (EN)

Uniformity of dosage units

Procedura krok po kroku

1. Wybór metody i pobranie jednostek

   Ustalić, czy badanie prowadzi się metodą jednorodności zawartości, czy zmienności masy (próg 25 mg / 25 %, tablica rozdziału 2.9.40). Do jednorodności zawartości wybrać co najmniej 30 jednostek.

2. Oznaczenie 10 jednostek

   Postaci stałe: oznaczyć zawartość w 10 jednostkach, każdą osobno, odpowiednią metodą. Postaci ciekłe i półstałe: oznaczyć dobrze wymieszany materiał pobrany z pojedynczego pojemnika w warunkach normalnego użycia; wynik jako dawka dostarczona. Gdy oznaczenie serii i badanie jednorodności wykonuje się różnymi procedurami, może być potrzebny współczynnik korekcyjny.

3. Obliczenie AV dla 10 jednostek

   X̄ i s z wyników w % zawartości deklarowanej; M według tablicy (przy T ≤ 101,5 %: X̄, 98,5 % albo 101,5 %); AV = |M − X̄| + 2,4·s.

4. Ocena — etap 1

   AV ≤ 15,0 — wymaganie spełnione. AV > 15,0 — przejść do etapu 2.

5. Etap 2 — 20 kolejnych jednostek

   Oznaczyć następne 20 jednostek i obliczyć AV dla 30 jednostek z k = 2,0. Wymaganie spełnione, gdy AV ≤ 15,0 i żadna jednostka nie jest mniejsza niż 0,75·M ani większa niż 1,25·M.

Wymagany sprzęt i aparatura

Odczynniki, podłoża i materiały eksploatacyjne

Bezpieczeństwo i higiena pracy (BHP)

• Rozdział 2.9.40 nie podaje wymagań bezpieczeństwa — zasady pracy z substancją czynną i odczynnikami ustala laboratorium na podstawie kart charakterystyki i monografii

Najczęstsze pytania